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固体制剂混合技术难题与解决方案

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药事纵横
混合工艺是将两种以上的组分混合均匀的操作,是固体制剂中的一个重要工艺环节,也是固体制剂工艺流程中不可或缺的一步,有的工艺甚至需要进行多次混合来实现,如在制粒前的预混、在压片前的总混等。其中混合的工艺细化后,还会有混合的顺序、混合的时间、混合的次数等不同因素,混合绝不只是一个多种组分相加步骤那样简单。混合工序在固体剂型工艺中的应用,几乎贯穿整个固体剂型类别(见图1)。

图1:混合工序在固体剂型工艺中的应用

对于固体制剂混合而言,固体粒子是分散的单元,因此不可能得到分子水平的完全混合,固体粒子之间只能达到宏观的均一性,混合操作也常常以含量的均一性为目的,来判断实际的混合程度。在《口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则(征求意见稿)》中提出了合理的取样计划与科学的验收标准,将混合均匀度与产品/工艺相关联系起来,确保中控剂量单位均匀度,并列举了几种常见混合设备的取样计划(见图2)[1]。

图2:指导原则中常用混合设备取样计划[1]

取样计划分布在设备的中心、边缘以及角落,在整个批次中选取至少 10 个取样点,每个取样点至少取3份混合样品,每个取样点检测一个样品,计算所有样品的相对标准偏差(RSD)。混合的验收标准即采用RSD值来评判,RSD值越小越符合预期,若RSD>5.0%则需要检测所有剩余样品,若仍RSD>5.0%,则需进行调查,以确定变异性是否是由产品/工艺问题或取样/分析误差引起的(混合工艺开发决策树见下图3)[1]。无论混合的过程如何,最终目的则是为了保证中控剂量单位的均匀度。

图3:混合工艺开发决策树[1]

混合的标准确立后,下一步建立混合工艺,在制剂工艺的小试阶段,需综合考虑混合的机制与影响因素,进行多次探索与实验。混合的影响因素主要源自三个方面:物料因素、操作因素以及设备因素。

(1)物料因素:物料因素主要与物料的粉体学性质有关,物料的混合往往伴随着物料的离析过程,离析是与混合相反的过程,防止物料离析是保证混合的必要条件。例图4:一般情况下,小粒径、大密度、球形颗粒在混合过程中易于在大颗粒的缝隙中往下流动而发生离析,对于这类问题,通常来说,改变物料的粒径范围,利用不同物料的形状粘附、嵌合以及适宜含水量等思路,可有效的防止离析。

图4:混合与离析过程

(2)操作因素:指物料的填充容积比、装料方式、混合机的转动速度与转动时间等。在小试阶段对转动速度与转动时间进行单因素考察,在中试放大阶段,尤其是批量较大的情况下,同一批物料则不能进行转动速度的单因素考察,基于此,英格兰物理学家William Froude提出了理论上混合速度的公式,将物料设想在一个圆形容器内,在外力旋转下,物料的运动情况,可以按如下公式[2]:


当Fr<1,转速n较低,物料以小瀑布现象转动时能获得理想的混合效果。在小试到大生产放大的过程中,保持Fr恒定不变,但真正球型的混合容器是不存在的,实际操作中也并不需要严格按照该公式进行,对于方锥形混合机,大量实践经验表明,根据表1近似控制填料系数与转速,可以获得满意的混合效果。


(3)设备因素:设备因素的解决是基于现有可获得的生产设备,例如某片剂,非小规格但含辅料A粒子群具有较强的静电团聚力,且质量较轻难以完全过筛。根据物料性质选择适宜混合设备至关重要,根据表2对流混合与扩散混合原理难以达到理想的混合效果,选择剪切混合机制设备可达到混合预期。


注:对流混合:通过粒子群的较大位移而产生的总体混合;剪切混合:粒子群的团聚状态破裂而产生的局部混合;扩散混合:粒子在相邻界面上相互交换位置而发生的局部混合,三种混合机制并非独立发生,而是以某一种方式为主[3]。

高速剪切混合机针对团聚效应粒子群能达到理想的混合效果,常与湿法制粒一步完成,在工艺放大过程中,如果只承担混合工艺也有缺陷,主要是物料在容器内残留较多,对批量较小,贵重原辅料等需作经济上的考虑。此外,根据混粉的松密度预设合理的填充量,对于设备的选择也需综合考虑拟定的商业化生产的效率与批量。


参考文献:
[1] 《口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则(征求意见稿)》
[2] 李良奇. 按现行GMP规范的固体制剂混合技术的探讨[J]. 化工与医药工程, 2009,030(003):29-34.
[3] 崔福德,龙晓英.药剂学[M].北京:人民卫生出版社,2011:235-239.
 
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