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辉瑞新冠药物:Paxlovid,能否成为疫情的终结者?

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药事纵横
辉瑞本月已向美国申请了Paxlovid抗病毒药物的紧急使用许可,该药物已被证明在预防高风险患者住院和死亡方面非常有效。在新感染的高危患者中,在出现症状的三天内接受治疗,辉瑞的药物已经被证明可以减少89%的住院或死亡。本月19日,美国政府宣布,将斥资53亿美元(338亿人民币),购买1000万份辉瑞新冠药物,辉瑞将于今年晚些时候开始向美国政府提供这些新冠口服药片,并一直持续到2022年底(当然能否实施还要取决于美国食品和药物管理局FDA的批准情况)。

图片来源:网易号

辉瑞公司的Paxlovid是一种新型分子PF-07321332和HIV抗病毒药物利托那韦的组合。两者都属于 “蛋白酶抑制剂”的抗病毒药物,它阻断了对病毒复制至关重要的一种酶(3CL蛋白酶)的活动。

Paxlovid的核心成分为PF-073213322,PF-073213322的研发开始于SARS期间。当时辉瑞已经研发出PF-00835231,但随着SARS的结束,研发终止了。2020年新冠爆发时,研究者发现新冠的基因序列和SARS病毒的主蛋白酶关键性位点是完全一致的,使得将SARS药物PF-00835231用于新冠病毒的研究成为可能,于是辉瑞以PF-00835231为基础,重新启动药物的研究开发。

PF-00835231(化合物1)抑制病毒的主蛋白酶活性,它的抑毒能力极强,但是水溶性和组织吸收性不好,只能口服给药,只能通过静脉注射。为了改善1的渗透性和口服利用度,研究人员将1的α-羟甲基酮改为氰基得到化合物2。结果显示,这个氰基化合物让药物的水溶性吸收性都提高的同时,也使其抗病毒力显著下降。随后,研究人员引入氮杂双环和苯并噻唑,得到化合物3,化合物3的渗透性提升显著,但活性远不如1。研究人员又将吲哚改为甲基磺酰胺,得到的化合物4。之后又进一步优化得到含三氟乙酰胺的化合物5。将5的苯并噻唑改为氰基即得到了PF-07321332(即化合物6)。最后综合考虑化合物的生物利用度、抑制病毒活性以及工业化生产可行性,将化合物6作为活性药物开展临床试验。

6种化合物的化学结构式

研究人员在研究药物代谢时发现,细胞色素P4503A4酶会对PF-07321332的多个位点进行氧化从而使其失活。加入细胞色素P4503A4酶抑制剂,PF-07321332在人体内的失活率会显著下降。于是研究人员通过与强效细胞色素P4503A4酶抑制剂利托那韦(RTV)共同给药来提高临床中PF-07321332抗病毒活性,结果显示共同给药可以使口服药物血液浓度显著提高,从而更有效的抗击病毒,提高临床有效性。

SARS病毒和新冠病毒同属乙型冠状病毒,但是它们的基因同源性并不是很高。但值得庆幸的是它们的蛋白酶却高度一致,和相对易变的刺突蛋白相比,高度一致的病毒蛋白酶才是病毒最关键和最有效的作用靶点。

同时据路透社报道,辉瑞公司表声明称已同联合国支持的“药品专利池(MPP)”签署协议,授权制药厂生产其研发的新冠病毒仿制药。根据协议,只要Paxlovid得到各国监管机构的使用授权,获得MPP授权的合格仿制药生产商就将能向95个国家提供该药,预计可覆盖全球约53%的人口。

占据了产品优势和临床可及性优势的Paxlovid能否成为波及全球的新冠疫情的终结者,真正的成为人民的希望,让我们拭目以待!


参考文献:
1. Peter S.Dragovich, et al. "Structure-Based Design, Synthesis, and BiologicalEvaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors. 4.Incorporation of P1 Lactam Moieties as l-Glutamine Replacements". J. Med.Chem. 1999, 42, 1213–1224
2. Robert L.Hoffman, et al. "Discovery of Ketone-Based Covalent Inhibitors ofCoronavirus 3CL Proteases for the Potential Therapeutic Treatment ofCOVID-19". J. Med. Chem. 2020, 63, 21, 12725–12747
3.DAFYDD R. OWEN,et al. "An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for thetreatment of COVID-19". Science 2 Nov 2021 DOI: 10.1126/science. Abl 4784
4.“辉瑞新冠药物,获得美国政府53亿美元订单!只待批准即可投入使用”《海陆空天惯性世界》杂志。
5.“辉瑞也许找到了迄今最好的新冠药物”《北美新药科普历史网》。
6.“辉瑞授权95国仿制新冠口服药,美媒:许多国家和民众无法受益”《环球
时报》。
7.“辉瑞新冠口服药物的分子设计的研发故事”《钟雅娱乐社》


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