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如何应对FDA现场检查(审计)&经验分享(二)

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药事纵横

一、概述


上篇《如何应对FDA现场检查(审计)&经验分享(一)》我们介绍了在迎接FDA现场审计前的相关准备工作,其实我们药企做到合规、真实、以及持续改进,那么我们就不怕检查,但是回过头来想,凡事要做准备超终极目标出发,所以要重视FDA的审计工作,为了就是一次性现场通过。本篇文章就详细介绍一次性通过检查的经验分享。


二、主要检查经过内容


背景介绍

FDA现场审计专家组成:FDA检查官(生产技术)、FDA化学家(QC实验室);此组成模式和国内一致(如同中国组长制:组长为国家局、成员为各省抽调)。

现场检查跟踪与缺陷收集

1、准备工作,会议室现场布置;战术-尊重检查官,重视检查。

2、公司法人致欢迎词,企业发言代表(质量副总)进行ppt简介介绍,最后注册部经理进行简单介绍注册申报产品信息;最后FDA审计官发言主要介绍审计行程。

3、检查时间:根据审计专家计划来,一般一周左右;现场介绍审计流程,主要分:现场检查、文件检查。

4、重点之动态/静态检查:根据注册申报产品工艺进行1~3批现场生产(也可根据工艺生产时间以及检查时间进行沟通,具体生产)。在现场审计前1-2个星期进行物料采购生产前准备(全部物料,包括包材全部检测待用;不管现场沟通情况如何,先根据3批生产进行准备;至于静态检查那就重心在现场、文件资料上。

5、现场记录问题。需要记录后面文件审查需要提供的文件资料(并记录现场检查审计老师提出的问题,以便后续学习与改进,建议指定2-3人进行现场记录)。

6、现场检查经过(汇总如下):

(1)仓储系统

1)检查仓库整体布局与注册申报是否一致,是否满足cGMP要求,是否在使用中。

2)检查仓库是否有成品库、辅料库、合格品区、不合格品区、待验区、退货区、暂存区,检查了标识;并特地检查了旮旯和上锁房间。

3)特别检查阴凉库储存条件&房间温湿度记录,现场询问了有做仓库温湿度分布验证,是否有挑战点分布图;查看了现场灭蚊灯与粘鼠板&检查记录。

4)检查了取样间,并询问仓库主任:①取样间的取样工具是否有分产品和专有标识标签以及怎么管理,清洗流程;②询问了产品的储存条件,并检查了现场物料包装包扎存放;③现场询问仓库主管进场物料流转程序(也就是物料进仓库、通知请验、生产发料);④询问仓库管理员工作职责。

5)检查了现场物料的帐、卡、物,以及工艺验证和近半年的生产产品相关物料台账。

6)检查了仓库办公室现场:文件夹标识、记录台账分类、台账有无缺陷(无复核、无遗漏、无空缺);检查了合格供应商台账,物料列表。

7)现场询问仓库主任与管理员:设备设施出现故障应急处理流程和应对措施(如温湿度、空调、抽风系统)。仓库清洁周期与清洁SOP。

8)检查特殊&危险品库现场,现场询问:如何管理。

(2)QC控制实验室

1)准备鞋套和贵重物品暂存盒(给审计专家准备)。

2)进入QC区域的门禁门一定是关闭正常使用的。

3)更衣柜检查:审计专家让打开男女更衣柜检查(检查是否有食品、图谱、记录),学习资料和笔记本可以有,审计专家现场翻看学习资料和笔记本(估计还是查看有无原始数据记录条和图谱记录)。千万不要掩耳盗铃!

4)办公室检查:桌子上的文件资料要摆放整齐并要有文件标识(审计老师现场提出),审计专家现场打开文件资料柜检查并自己翻看记录和文件(有无超期限未处理的记录和文件,老师建议在文件资料柜外贴上具体文件目录和文件夹侧面标识)。

5)常温留样室检查:主要检查了留样台账及留样观察记录,留样标签是否完整。

6)稳定性考察室检查:重点检查考察箱管理,检查考察箱台账是否与稳定性留样一致,留样样品来去记录,并查看稳定性考察箱温湿度记录,最后当场询问:稳定性考察箱使用管理(是否专人管理、温湿度是否每天记录、考察箱是否有预警系统/有无进行预警验证、假期稳定性如何管理、异常情况如何应对与管理、是否经过设备温度分布验证/是否按照满载热空点进行放样考察);建议-考察箱样品有个清楚排列图。

7)水分测定室检查:主要检查仪器使用记录、水分标定记录、现场温湿度及房间温湿度记录。

8)称量室检查:①主要检查仪器使用记录、天平日校记录、现场温湿度及房间温湿度记录;②刚好有称量活动,现场询问分析员水平圈怎么调整?定量实验用什么级别天平?天平最小称量值,以及整个称量过程。是否对称量勺进行管理(已清洁与待清洁,清洗程序与周期)。

9)标准溶液室检查:查看标准溶液(滴定液&标准溶液)目录及滴定液使用领用记录,审计老师现场逐个检查滴定液标签+晃动溶液观察(现场抽查标定记录);检查了滴定管标定记录和如何存放。

10)试剂库检查:现场核查试剂领用台账并核对物与台账是否一致,现场检查剧毒品台账考核取样整个流程,易制毒化学品台账,试剂分类摆放管理,房间环境如何管理,试剂出库如何管理。

11)理化实验室检查:①现场试液抽查(配制记录、标签、有无过效期),检查移液管架上移液管是否摆放正确,是否清洗干净是否有隔尘处理,检查玻璃器具(移液管、容量瓶、量筒)标定记录和标签,②询问是否有标定计划,同样现场考核标定程序,查看现场开瓶试剂管理,查看pH计标定记录和使用记录(现场讨论是否可以把2种记录归在一起);③特地查看电位滴定仪日常维护保养记录并询问怎么维护(估计是很少使用的缘故);④移液管分类使用(仪器分析、理化分析、生化分析、定量分析用),玻璃量器具的清洗规程及清洗记录,就连恒温水浴锅的使用记录和维护保养记录都检查。

12)冷藏室检查:审计专家直接奔冰箱&冷藏箱检查-查看是否有上锁管理,冷藏层的物品(需冷藏的试液、对照品溶液、菌种接种传代培养物)、冷冻层,给出建议-微生物检测相关与化学检测相关尽量分开存放(冰箱专用);药品冷藏箱(对照品、标准品);分类定置管理。并询问QC分析员对照品管理程序及领用流程。

13)普通仪器室检查:检查红外、紫外、旋光仪器里是否有干燥剂以及干燥机的状态(反过来查看变色硅胶的干燥处理记录),查看红外、紫外、旋光3台仪器近3个月的校验记录(并对应翻看部门仪器管理规程),检查抽提里是否有废记录和图谱,询问3台仪器是否连接有计算机软件(是否有权限管理、审计追踪功能、计算机系统是否可以修改系统时间,审计老师现场测试的)。

14)培养室检查:培养箱是否有经过热分布验证(特别是满载冷点示意图,并查看现场内部自校记录)、检查培养箱内部培养皿是否有标识以及与箱体外面示意表是否一致,检查培养物观察记录(水系统微生物检查记录)、询问培养箱是否有预警备用(没有)。

15)灭菌灭活室检查:审计老师是直接询问微生物检查员-灭菌灭活区别,怎么操作,培养基如何处理?后面直接翻看高压灭菌锅使用记录。

16)微生物实验室&洁净区现场检查:也是直接检查培养基收发台账,询问鲎试剂与内毒素检查用水由谁管理?如何领用?检查各类台账和使用记录、配制记录、检查记录,并现场考问检查用物品如何转移至洁净区,菌种台账销毁记录、菌种接种传代在哪里进行?如何传代?洁净区沉降菌、浮游菌、尘埃粒子检测周期?洁净区如何消毒以及消毒管理?提问进入洁净区如何管理?培养基适用性验证(当场查看是否有对照培养基?),检查产生异常如何处理?

17)精密仪器室(HPLC&GC)检查:审计老师圈1圈(估计查看仪器品牌、卫生)、查看温湿度计和温湿度记录(工作环境),开始了最最重要的询问-控制软件是否是英文版(一定是)?仪器是否有4Q认证?是否有内部校验(程序、周期)?计算机系统(是否经过验证、是否有权限管理、审计追踪功能、计算机系统是否可以修改系统时间,现场测试)?色谱柱使用如何管理?仪器使用如何管理?仪器上产品项目如何管理?仪器分析员上岗是否有进行培训和考核?是否有数据完整性管理程序?查看电脑桌面管理(软件,建议只能有化学控制软件)?现场登录操作调取文件数据?有无数据备份管理?有无进行过备份挑战实验?分析检测设备是否有维护保养计划?最后询问实验产生偏差OOS异常情况该如何处理,比如OOS处理程序?

18)取样间检查:取样工具(取样勺、取样管、取样杯)是否进行分产品分类别使用,是否有清洗程序与清洗记录?是否进行有效标识?是否有效防止交叉污染和防尘处理?

19)样品接收室检查:询问样品就收程序?贴签管理,样品处置与销毁程序?产品是否进行分类管理?

20)现场检查:①理化实验室特别是微生物实验室的清洗池柜子下方检查(有无是否漏水、脏乱杂现象);②着重打开检查了仪器室(普通&精密)操作台抽屉和柜子里的记录和配件物品(无废记录和废图谱、未处理的元数据纸条);③实验室废液如何管理是否有处置记录?④温度计和仪表是否经过检定?是否有检定计划?⑤开具COA的计算机是否有权限管理,由谁来管理?

(3)制水系统

1)工程供应部主管现场介绍制水系统,审计官现场询问取样流程,消毒程序和消毒周期,检查各类检测试剂是否在有效期内,检测试剂由谁配制,是否有配制记录和领用记录?有无制水程序?纯化水执行什么标准,纯化水检验SOP。制水系统是否经过完整验证?

(4)生产系统(动态与静态结合)

1)根据第二天的动态生产对现场进行全程检查:各项QA生产前现场检查是否都做到位?检查报告是否签批发放?工艺操作员是否经过培训和考核(检查记录)、生产前产品工艺规程培训,生产指令单何时签批流程?物料领用管理和流程,生产记录是否准备齐全?

2)现场查看上一次设备清洗记录,打开手电筒照看反应釜内壁,查看现场垃圾桶(是否有烟头和废记录及食品垃圾)查看精烘包车间与洁净区现场。

3)办公室文件资料柜是否有上锁管理,送风系统是否独立,一个车间做几个品种是否有交叉污染的风险,是否经过评估是否经过清洁验证?检查是否能满足产能和生产出合格质量的产品;检查生产设备设施是否与申报资料一致(设备清单)在现场一一核对。

4)有无设备维修改造报告,有无设备维护保养计划?生产前现场检查,要求合理安排洁净区于生产前1天进行消毒、高效过滤除尘后,第二天进行现场洁净区检查(浮游菌、沉降菌、尘埃粒子)。

5)现场各类器具是否都有进行标识并分类管理使用。

6)生产设备设施是否进行了设备验证。

7)各类管道各种阀门是否有标识,各类生产用工具是否定置定位管理。

8)动态检查:①根据生产工艺和周期提前准备3批生产的物料(可以和审计官进行沟通);②往往3批同时进行现场生产审计官是要全部跟踪的,现场生产取样、质量检测结果是否合格。③检查生产记录、检验记录,核对工艺参数、质量参数是否与注册资料一致,3批质量是否一致(工艺是否成熟是否重现、质量重现性)。

(5)总结

1)检查重点在数据完整性与合规上,不要存在侥幸心理,凡事要做到合理合规;作假害企业,实事求是理由不掩饰;重点计算机系统&微生物实验室管理及仓库管理。

2)QC现场管理是重点(6S管理),QA日常监督检查是关键。

3)实验记录和辅助记录:一定要如实及时填写完善,不要给审计官留不好印象(培训不合格,监督不力)。

4)其他需要注意:更鞋柜处的工作鞋和生活鞋是否摆放整洁、更衣柜里的工作服是否整齐挂放、工作服是否有费图谱费记录、工作服是否有洗不掉的污渍(尽量常清洗常更换)。

5)对上述检查范围,各自对号入座列表应对。

6)如何答复审计官现场提问,我想应该是每个QC经理/QC主管应该具备的基本知识和技能储备以及对质量控制工作的理解。

7)动态检查可能是常态:根据工艺复杂度,与官方沟通选做批次与进行完成程度。

8)生产现场很关键,重重点,通过现场检查,产品才能进入市场。

9)现场检查重视合规性、现场管理、监督检查。


核查总结与缺陷整改

1、检查完成后,FDA检查官组织末次会议,检查老师会根据现场检查以及文件核查的问题与缺陷进行宣读,并现场提出那些需要整改与改进。

2、企业自己进行总结,不管现场检查是什么情况,首先企业是要感谢检查官的指导与建议,也要感谢这几天检查官的辛苦,并进行承诺该如何进行改进落实。


三、总结


通过检查并非难事也并非易事,只要企业做到合规合理合法,关键要做到真实,对待检查要像放录音带一样,还原现场。对待检查一定要姿态放低,企业就是在学习和不断持续改进中,现场检查不要遮掩,也不要刻意去找理由去解释,没做好就是没做好,这样也会给检查官好印象,表示企业是真心愿意去做好去改进,及时沟通反馈。咱们国家现在也逐步向欧美赶进,所以对待现场检查我们只能从源头开始,步步为营扎实做好每一步,希望上述经验分享能给大家带来启发,我们各自对号模块进行发掘进步。



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