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首仿API质量标准制定的“正面与侧面”

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药事纵横


在仿制药集采背景的推动下,首仿在仿制中的价值更大,成为首仿药一方面需要前瞻性的立项布局,另一方面需要高质高速的研发过程。作为药品研发中的重要角色-质量标准研究,首仿药在研发与制定过程中需要有哪些考量呢?本文结合质量标准制定的正向思维与参考思维,从几个不同的角度浅析首仿API质量标准制定的“正面与侧面”,希望可以得到广大同行的广泛讨论


首先,从检测项目选择角度出发:研发中的正向思维参考药典API的一般标准,检测项目概况为性状、鉴别、检查、含量测定;在正向研究中需结合QbD,即API的结构特征、生产工艺及关键工艺参数等,制定其性状考察项(如结构中含手性碳,需考虑对API的旋光性检查;如API在含水溶液中的稳定性很差,需要考察其引湿性;),化学鉴别方法(如特征性的结构化学反应),主要的检查项目(如工艺中多步涉及不同金属元素催化,需考虑检查金属元素(ICP-MS),而非灵敏度低的重金属检查进行替代;工艺中的中间体或者反应步骤中使用含警示结构的卤代烃,亚硝基化合物,甲磺酸酯等,需考虑检查DNA致突变杂质;)。在参考研究中一方面需要参考原研API的标准,另一方面需结合拟开发的制剂的剂型,针对性的制定必要的检查项目(如拟开发注射液,需要考虑检查微生物限度、细菌内毒素、溶液颜色和澄清度等;拟开发片剂,需要考虑研究必要的粒径、晶型等参数;)

其次,从杂质谱分析的角度出发:在正向研究中以QbD为核心,列出API的起始物料、起始物料中的杂质、反应中间体、可能的副产物、可能发生杂质传递的副产物、异构体等;同时通过杂质清除率试验考察可能被完全清除的杂质,通过降解试验考察在稳定性放置过程中极易产生的杂质;在参考研究中结合各国药典及进口注册标准标准中杂质,文献中报道的杂质,对参考杂质的来源进行深入的分析,杂质属于工艺过程中的工艺杂质,还是稳定性研究中的降解杂质,对于降解杂质有必要采购对照品或者自研合成对照品对自研API的降解杂质进行定性和定量研究。

再次,从限度制定的角度出发:在有关物质的杂质限度拟定的正向研究中参考ICH等指导原则,结合拟开发制剂产品的最大日服剂量,拟定杂质的限度,如API拟开发为口服片剂,用法用量为100mg/天,可以拟定API中最大未知单杂的限度为0.10%,特定杂质的限度一般拟定为0.10%,但是如可获取杂质的毒理学相关资料或者进行了相关的研究,可以对于特定杂质的限度进行必要的放宽;在有关物质的杂质限度拟定的参考研究中参考API或相关制剂的药典或注册标准中的限度要求,但是首仿API一般可获取对应制剂的进口注册标准,如果制剂的各杂质限度制定均参考ICH等相关指导原则,那么API可按照指导原则中制定方法对限度进行拟定,但是如上例中API的口服片剂,用法用量为100mg/天,理论上应该杂质的限度制定为0.20%,但是某特定杂质A的限度制定却为2.0%,通过研究发现杂质A为降解杂质,API的稳定实验中也发现杂质A有一定的增长趋势,如果将其限度制定为0.10%势必会造成产品质量不合格,而API的杂质限度又不能完全参考制剂的限度进行制定,如何提供必要的限度放宽的制定依据呢,一方面需要对杂质A的毒理学资料进行检索研究,另一方面,如果未获得任何安全性数据,可以对参比制剂的杂质数据进行积累和研究,如测定最新效期的制剂中杂质A为0.12%,近效期的制剂中杂质A为0.18%,影响因素试验中(高温、光照、高湿)30天的制剂中杂质A测定的最大值为0.57%,最好积累多批号的参比制剂的数据,结合自研API的工艺和稳定性结果,可以拟定杂质A的限度为0.20%;在一般检查项限度拟定的正向研究中,如水分的测定,可通过积累多批数据的方法拟定限度。在参考研究中,如起始物料的水分限度,可积累数据,同时结合厂家的COA报告或者标准中的限度值,拟定限度,当然前提是当前的限度没有影响产品的收率;

最后,从订入质量标准的检项及杂质角度出发:在正向研究中,综合API的结构、理化性质、工艺过程等,订入性状项,如外观、溶解度、旋光性、引湿性等;订入鉴别项,如含明显结构特征,进行必要的专属性良好的化学鉴别,否则可订入IR一致性、HPLC法供试品主峰保留时间与对照品主峰保留时间一致性或UV全波长扫描中的峰谷值特征等专属性强的鉴别方法;检查项,如多批小试、中试、工艺验证样品及稳定性样品中均未检出DNA致突变杂质,可不订入标准。有关物质检查中研究过程中将可能潜在的杂质均进行了必要的研究,但是多批小试、中试、工艺验证样品及稳定性样品中均未检出个别可能的副产物、传递杂质等,质量标准中可不订入这些杂质;在参考研究中,在中间体过程中控制的杂质,并且杂质清除率高的杂质均可不订入成品的质量标准中。

本文结合一些首仿API的研发经验,粗浅的梳理了其质量标准制定的一般经历与基本的研究思路,质量标准的制定流程是从概况到具体,再精炼的过程,期间需要全面的考量和典型的数据支撑,仿制药达到质量一致性,但是保证质量的标准并不是完全仿制的,是需要正面与侧面的思考与分析的,最终达到可以全面有效的控制药物的质量。


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