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治疗性抗体开发中的难题——非特异性

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药融圈
抗体开发
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2个月前



抗体是能与特定抗原特异结合的具有免疫活性的球蛋白,被誉为消灭入侵病原体的“神奇子弹”。通常,人们认为抗体能够选择性地仅与预期目标结合,不存在偏离目标与其他物质结合的情况。事实上,天然抗体可以与非原始目标表位产生选择性识别。当新抗原表位结构与原始目标表位结构相似时,抗体可以通过对位构象的灵活变化或其他位置变构诱导的构象变化与新抗原结合,但往往亲和力较低。抗体的这一特性称为多特异性。多特异性增加了进化病原体被靶向识别开始免疫应答的可能性,在识别跨物种抗原、靶向多种趋化因子或识别毒素异构体上得到广泛应用,但同时也存在诱导药效降低甚至产生副作用的问题。

与多特异性结合相对一些抗体与各种靶外或与预期靶点无关的表面也存在弱相互作用,这种结合称为非特异性结合。多数研究表明,抗体非特异性通常是在抗体工程改造阶段被引入,如亲和力成熟。抗体的Fv区域,尤其是CDR区的高突变特性是目标抗原表位识别的关键。常规的亲和力成熟方法是通过构建饱和突变库,用噬菌体展示、酵母展示、核糖体展示等技术进行筛选。然而,此过程中引入的突变会影响抗体构象的稳定性。换句话说,亲和力成熟是亲和力和胶体稳定性之间的折中,在增加目标表位亲和力的同时,也增加了与非目标表位结合的亲和力。谨慎地使用或控制使用类似突变是减少抗体非特异性的关键。非特异性相互作用还与制剂和药代动力学研究中存在的大量问题密切相关,如药物体内的快速清除,物理稳定性降低导致的储存和给药相关问题等。

抗体的单特异性、多特异性和非特异性

因此,开发有效的治疗性抗体仍然具有挑战性。据统计,只有少数达到临床试验的候选药物获得批准,且每种获批药物的研发成本高达10亿美元以上。而抗体的特异性正成为抗体药物临床试验成败的关键指标。

兔B细胞独特的个体发育机制,造就了高亲和力、高特异性且稳定的兔单克隆抗体,平衡了亲和力与特异性间的两难。兔单抗皮摩尔级的亲和力水平为临床诊断及治疗提供了更高的灵敏度,对小分子物质和精细表位也表现出出色特异性识别能力。这些优势使得兔单抗在免疫诊断试剂开发、抗体药物开发及科研中的应用,特别是在免疫组织化学、肿瘤检测及靶向治疗方面中越来越广泛。


德泰生物SingleB®快速发现平台,无需兔骨髓瘤细胞商业化授权,可直接对抗原特异性记忆B细胞和浆细胞进行筛选,单细胞筛选阳性率高;抗体天然成熟,抗体亲和力可达皮摩尔级,无需后续亲和力成熟;抗体发现快至29天,更快锁定阳性克隆,为后续研发节省宝贵时间。

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案例展示



  • 01 动物免疫

利用德泰自研的快速免疫方法,对两只新西兰大白兔进行免疫。终免后采血检测,通过ELISA确定抗血清效价,效价大于1:100K。


  • 02 B细胞悬液制备与B细胞筛选

从免疫后兔子外周血中分离B细胞并制备悬液。利用B细胞表面标志物,分选出8板抗原特异性B淋巴细胞备用。


  • 03 BGE®高通量表达与ELISA ASSAY

随机选取1板进行单细胞抗体基因测序,并通过BGE®高通量表达获得抗体上清。对上清进行ELISA筛选发现31株阳性克隆,阳性率为63.3%。



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关于德泰


南京德泰生物工程有限公司(简称德泰生物)是一家专注于抗体早期发现、互作蛋白发现、蛋白及抗体开发的服务型企业。德泰生物服务的客户已涵盖生命科学研究领域、体外诊断领域以及药物开发领域。德泰生物坚持自主创新,持续进行研发投入,已拥有流式分选平台浆细胞分选平台杂交瘤测序平台单细胞测序平台蛋白结构分析平台蛋白抗体重组表达与纯化平台、稳定细胞系构建及筛选平台样品多维度质检平台,多应用工艺开发平台,用以支撑服务标准的持续迭代;依托于ISO9001质量体系,德泰生物在交付流程和服务标准上坚持持续优化,可以有效保证生产过程及最终交付的质量稳定性。


参考文献:
Ausserwöger, Hannes & Schneider, Matthias & Herling, Therese & Arosio, Paolo & Invernizzi, Gaetano & Knowles, Tuomas & Lorenzen, Nikolai. (2022). Non-specificity as the sticky problem in therapeutic antibody development. Nature Reviews Chemistry. 1-18. 10.1038/s41570-022-00438-x. 


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