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非小细胞肺癌靶向治疗!国内上市的6款ALK抑制剂疗效如何?医保?

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药事纵横
非小细胞肺癌ALK抑制剂靶向治疗
220
1个月前



目前,非小细胞肺癌的治疗方式分为手术、化疗、放疗等传统的手段,除此之外,靶向治疗近两年来也非常火热。​​​采用非小细胞肺癌靶向治疗,可大大改善对患者的治疗,陆续还不断有新的靶向药物进入临床,并且取得了不错的疗效。


一、非小细胞肺癌靶向治疗——ALK抑制剂



根据报道,肺腺癌患者中ALK融合的发生率为3~10%,且多发生于年轻并且无吸烟史的患者[1]。ALK基因具有排他性,在EGFR、K-RAS野生型NSCLC患者中,ALK融合基因阳性率达25%[2]。非小细胞肺癌NCCN 2022V5版指南中对于ALK基因重排阳性患者优选阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼治疗,其他选择:塞瑞替尼、克唑替尼;阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼或洛拉替尼后疾病出现进展且携带有ALK G1202R耐药突变,可以使用洛拉替尼[3]。

图片截取自非小细胞肺癌NCCN 2022V5版指南

药融云靶点格局数据库显示,目前全球已有七款ALK抑制剂上市,在中国市场,克唑替尼阿来替尼塞瑞替尼恩沙替尼布格替尼洛拉替尼均已获NMPA上市,用于一线非小细胞肺癌靶向治疗。另外还有3款已递交上市申请,都是国内药企研发,齐鲁制药——iruplinalkib、正大天晴——TQ-B3139TQ-B3101

ALK抑制剂全球格局
截图来源:药融云靶点格局数据库

据药融云统计,ALK抑制剂在我国的销售情况一直都是水涨船高,2019年的院内销售额出现突增,同比增长421.81%,一举突破十亿大关。2021年达到24亿,其中,辉瑞克唑替尼占据院内销售市场的半壁江山,其次是罗氏阿来替尼,占比近四成。

截图来源:药融云全国医院销售数据库

那么这六个获批一线的ALK抑制剂在对非小细胞肺癌靶向治疗上的疗效究竟如何?哪些进入了医保?哪个表现更加优秀呢?一起来看数据!


二、国内获批上市的6款ALK抑制剂



  • 1.克唑替尼(商品名:赛可瑞)

适应症:2013年国内获批,用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者、ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

代表性临床研究:Ⅲ期PROFILE 1014研究比较了克唑替尼与化疗作为间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。结果显示[4],相比传统化疗,克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC能够显著延长PFS,达到10.9个月。客观缓解率(ORR)为74%。克唑替尼组4年生存率为56.6%(95% CI,48.3%-64.1%),化疗组为 49.1%(95% CI,40.5%-7.1%)。

PROFILE 1014研究OS结果

国务院小程序截图

  • 2.阿来替尼(商品名:安圣莎)

适应症:2018年国内获批,用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

代表性临床研究:ALEX研究[5]是一项国际、多中心的随机Ⅲ期临床研究,对比了阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK阳性、合并或不合并无症状CNS转移的晚期NSCLC患者的疗效。研究结果显示,阿来替尼一线治疗ALK阳性NSCLC将中位PFS从克唑替尼组的10.9个月提高到16.8个月。一线接受阿来替尼治疗患者的PFS明显长于克唑替尼,12个月的无事件生存率为68.4%vs.48.7%(HR=0.47, P< 0.001)。阿来替尼可将CNS疾病进展的风险降低84%(HR=0.16, 95%CI 0.10-0.28, P< 0.000 1)。无论是否存在基线CNS转移,阿来替尼治疗组的12个月累计CNS进展率仅为9.4%(95%CI 5.4%-14.7%),而克唑替尼组为41.4%(95%CI 33.2%-49.4%)。

ALEX研究OS结果

国务院小程序截图

  • 3.塞瑞替尼(商品名:赞可达)

适应症:2020年国内获批一线,用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

代表性临床研究:ASCEND-4研究[6],376名患者被随机分配到塞瑞替尼(n = 189)或化疗(n = 187)。塞瑞替尼组的中位无进展生存期(由盲法独立审查委员会评估)为16.6个月(95%CI 12.6-27.2),化疗组为8.1个月(5.8-11.1)。ASCEND-8研究[7],招募306位ALK阳性的肺癌患者,分成三组,分别使用塞瑞替尼450mg随餐、600mg随餐和750mg空腹治疗,观察不同组患者的有效性和安全性。塞瑞替尼作为一线药物,在450mg随餐、600mg随餐和750mg空腹三组患者中的客观缓解率相当,分别为78.1%、72.5%和75.7%;中位无进展生存期方面:减量后,塞瑞替尼在三组患者中的无进展生存期分别为未达到(估计超过25个月)、17.0和12.2个月,这可能跟450mg随餐组的副作用更小有关系。

ASCEND-4研究OS结果

国务院小程序截图

  • 4.恩沙替尼(商品名:贝美纳)

适应症:2022年国内获批一线,用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

代表性临床研究:eXalt3研究[8],全球总计入组290名患者,其中中国入组140名患者,分为试验组和对照组。试验组为恩沙替尼225mg QD方案,直至疾病进展;对照组为克唑替尼250mg BID方案,直至疾病进展,两组之间不允许交叉。研究达到了主要终点;恩沙替尼组的中位无进展生存期显著长于克唑替尼组(25.8个月vs12.7个月),基线时脑转移患者的颅内确诊缓解率为64%,克唑替尼组为21%。恩沙替尼具有良好的安全性。

eXalt3研究PFS结果

国务院小程序截图

  • 5.布格替尼(商品名:安伯瑞)

适应症:2022年国内获批,用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。

代表性临床研究:ALTA-1L研究[9]共招募了275名患者(布格替尼,n = 137;克唑替尼,n = 138)。在研究结束时(布格替尼中位随访= 40.4 mo),盲法独立审查委员会的3年PFS为43%(布格替尼)对19%(克唑替尼;中位数= 24.0 vs 11.1 月,风险比[HR] = 0.48,95%置信区间[CI]:0.35-0.66)。两组均未达到中位总生存期(HR = 0.81,95% CI:0.53-1.22)。事后分析表明,布格替尼在基线脑转移患者中具有总生存获益(HR = 0.43,95% CI:0.21-0.89)。血浆中可检测到的基线 EML4-ALK 融合变异和TP53突变与不良PFS相关。与克唑替尼相比,布格替尼表现出更好的疗效,无论EML4-ALK变异和TP53突变如何。在接受布格替尼治疗的患者中,新出现的继发性ALK突变很少见。没有观察到新的安全信号。

ALTA-1L研究ORR及mPFS结果

暂未进入医保。

  • 6.洛拉替尼(商品名:博瑞纳)

适应症:2022年国内获批,用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。

代表性临床研究:CROWN研究[10]是一项国际多中心、随机、Ⅲ期研究,目前仍在进行中,共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者,全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼(100mg QD;n=149)或克唑替尼(250 mg BID;n=147)治疗,同时按照是否存在中枢神经系统(CNS)转移及不同种族对患者进行分层。该研究的主要终点为盲态独立中心评估(BICR)的PFS。数据显示,洛拉替尼组和克唑替尼组亚裔患者,经BICR评估的中位PFS分别为NR和11.1个月(HR=0.40),3年PFS率分别为61%和25%;经研究者评估的中位PFS则为NR和9.2个月(HR=0.24),3年PFS率分别为63%和12%,由此可见,洛拉替尼同样表现出显著延长亚裔患者中位PFS,有效控制病情进展的明确疗效优势。

CROWN研究PFS结果

暂未进入医保。


三、小结



靶向治疗通常可根据癌位点选择相应的治疗药物,直接结合发生相互作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会累及到肿瘤周围的正常组织细胞,也被称为“生物导弹”。非小细胞肺癌大多数都存在有基因突变,所以可以采取靶向治疗。非小细胞肺癌靶向治疗是根据驱动基因找到肺癌靶点之后做治疗,驱动基因可通过手术切除的病理组织做基因检测,找到具体的突变位点,然后做精准治疗。


参考来源:
[1]ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: crizotinib and beyond[J].
[2]Consensus on diagnosis for ALK positive non-small cell lung cancer in China, the 2013 version.
[3]NCCN Guidelines Version 5.2022 Non-Small Cell Lung Cancer.
[4]Final Overall Survival Analysis From a Study Comparing First-Line Crizotinib Versus Chemotherapy in ALK-Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.
[5]Alectinib versus Crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer.
[6]First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advancedALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label,phase 3 study.
[7]ASCEND-8: 2018 ESMOLBA59
[8]Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase−Positive Non–Small Cell Lung Cancer.
[9]Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial
[10]Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.
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