在上篇《发病率最高，且难以治愈！中国9000万乙肝患者，群体趋向老龄化！》文章中我们讲述了慢性乙肝国内外的相关情况，近年来我国乙肝总体发病率呈下降趋势，但乙肝患者中老年人的占比越来越高。慢性乙肝市场潜力巨大，群体趋向老龄化。
今天，我们继续来说说乙肝治疗药物的产品管线、在研乙肝药物的最新动态、以及新的治疗干预措施等。
一、乙肝治疗核苷类药物市场分析
目前，乙肝治疗手段以核苷类和干扰素为主。核苷类药物主要代表有GSK的拉米夫定、吉列德/GSK的阿德福韦酯、BMS的恩替卡韦、诺华的替比夫定、吉列德的替诺福韦二吡呋酯与丙酚替诺福韦、豪森药业的艾米替诺福韦等。
核苷类药物市场分析
拉米夫定国内生产批文查询（部分）
目前，阿德福韦酯的中国上市厂家有19家，包括GSK、正大天晴、天士力、华东医药、齐鲁制药、吴中医药、广生堂药业等；恩替卡韦的中国上市厂家数有18家，包括BMS、正大天晴、齐鲁制药、广生堂、药友制药、海思科等。
药融云数据库显示，2020年主要核苷类药物在二级以上医院的销售额为55.3亿元，预计全国整体市场规模100亿元左右。替诺福韦和恩替卡韦疗效好，耐药屏障高，成为慢性乙肝的首选抗病毒药物。其中恩替卡韦的市场份额最高，2021H1达到核苷类药物市场的56%。丙酚替诺福韦为目前市场份额增长最快的产品。
2021年6月，江苏豪森药业的富马酸艾米替诺福韦上市，III期963例患者的临床数据显示其疗效与一线药物相当并显示了更佳的安全性，并受到市场高度关注。
从2017至2021H1年销售终端数据分析，核苷类药物市场终端中药店在整体核苷用药终端比例大幅提升，医院终端降幅较大，整体市场因为总体患者人群、政策因素等影响呈现下降趋势。
考虑到2019年后核苷类药物进国家集采、医保等，将来该市场将呈现价跌量涨局面。介于该市场竞争企业较多（除丙酚替诺福韦）未来市场竞争较大，以价换量、强调基层医院及卫生院将成为药企主要的策略。
目前，治疗乙肝/AIDS的富马酸丙酚替诺福韦（吉列德）全球市场表现亮眼，中国销售额增长较快（2020-2021H1增长116%），未来在中国存在较大市场潜力。
二、乙型肝炎病毒的生命周期和新的治疗干预措施
乙肝治疗率有待提升。世界卫生组织发布，全球仅8％乙肝患者获得抗病毒治疗，我国约10％，即有90％的慢性乙肝患者没有得到治疗。
治疗率较低的主要原因是乙肝没有明显不适症状，患者依从性低，不愿长期服药。如果能出现乙肝的治愈性药物，预计将明显提高患者主动治疗和普通人群主动检测乙肝病毒的积极性。
目前我国乙肝病毒携带者在9000万人左右，已被检出的患者在3000万人左右，如果出现治愈率较高的突破性药物，假设渗透率为10%，单人治疗费用为5万，就有1500亿元的市场规模，非常可观。
预防性乙肝疫苗的普遍使用使乙肝病毒感染率极大下降，而随着干扰素及核苷（酸）类似物相继获得批准用于乙肝型肝炎的治疗，乙型肝炎进展至肝纤维化、肝硬化及肝癌等疾病的发病率也有一定程度降低。
乙肝病毒从进入人体到附着到肝细胞并进入肝细胞中以及在肝细胞内组装再释放到血液过程涉及多重步骤。目前可用药物通过作用病毒生命周期其中某一步骤或通过一定的免疫调节起作用，实际临床效果有限。
因此，开发新型作用方式药物以实现当前学界普遍认可的功能性治愈甚至彻底治愈成为当务之急。新型治疗药物将靶点瞄向乙肝病毒复制全生命周期，包括靶向乙肝病毒进入肝细胞、HBx蛋白、cccDNA形成、pgRNA、HBsAg形成和分泌等，以及一些直接靶向宿主因素新型疗法。
三、乙肝治疗未来新产品及管线
直接作用抗病毒药物（DAA）的面世及普遍使用，尤其是近期我国将泛基因型丙肝药物通过国家药品谈判将其纳入医保支付范围后，我国丙肝患者治疗负担将极大降低，有助于世界卫生组织（WHO）“2030目标”完成，而慢性乙型肝炎治愈则仍有待基础研究和药物研究的重大突破。
随着对乙肝病毒相关作用机制的逐步了解，靶向病毒生命周期各个步骤或直接靶向宿主因子的全新在研药物也在不断涌现，然而目前尚未有全新作用机制药物获得批准上市。
在研乙肝药物产品管线查询（部分）
比如目前在研乙肝药物Metabasis/新通的Pradefovir（甲磺酸帕拉德福韦片）上市申请获CDE受理，用于治疗慢性乙型肝炎。Pradefovir是一款基于肝靶向创新药物研发平台开发，在阿德福韦结构基础上引入芳基磷酸环二酯结构的阿德福韦前药。在临床试验中，该新药在抑制乙肝病毒DNA复制率、乙肝e抗原（HBeAg）转阴率及肝功复常率等疗效指标与当前一线用药头对头对比的疗效相当。
比如金赛药业的Recombinant thymosin alpha 1、复旦海泰的Hepatitis B vaccine、辉阳rSIFN-co、GC pharma的GC-1102、孟德尔基因的治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗等都处于III期临床阶段。
相信未来待临床试验的研究终点业界都能达成一致，现有的基础理论研究、动物模型研究、药物研发测试、新兴生物标志物检测等条件都实现长足突破，就有机会看到效用更强的全新作用机制药物上市。
四、乙肝治疗在研主要药物类型
核苷（酸）类似物：核苷（酸）类似物通过抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性，同时竞争性抑制核苷酸进入病毒DNA链，终止病毒DNA链的延长，干扰病毒DNA的合成，从而发挥抗病毒作用。目前已获得批准上市的口服药物多属于该类药物，国内外仍有不少企业在从事该类药物研发。
RNA干扰类药物：针对慢乙肝治疗的RNAi主要靶向乙肝病毒的前基因组RNA（pgRNA）和mRNA水平。近年有较多有关该项技术用于乙型肝炎病毒感染的治疗研究探索，现有多款采用RNAi技术的药物进入人体临床试验。
RNA干扰乙肝候选药物AB-729全球研发进度查询
病毒进入抑制剂：HBV必须通过与细胞表面受体分子相结合才能实现对宿主细胞的感染，钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（NTCP）受体是HBV 感染细胞的功能性受体，由此乙肝病毒进入抑制剂的研究大门彻底打开。此类药物研究较多，但多数尚未开展临床试验。
衣壳抑制剂：HBV复制过程中一个重要步骤的就是衣壳装配（Encapsidation），cccDNA需要同HBV逆转录酶一起被包裹在衣壳蛋白中，完成装配步骤，才能促发后续逆转录过程。在逆转录以前，HBV逆转录酶，pgRNA需要被衣壳蛋白正确包裹，因此，阻断衣壳蛋白装配，或加快衣壳蛋白降解，都会阻断衣壳装配过程，从而影响病毒复制。衣壳蛋白装配抑制剂被视为抗乙肝药物开发的新靶点。
HBsAg 抑制剂：HBsAg 抑制剂主要通过干扰乙肝表面抗原（HBsAg）的产生和分泌来实现抗乙肝病毒。
反义分子：此类药物通过与病毒mRNA结合阻止其转变为病毒蛋白从而抑制病毒复制。跟RNAi疗法药物作用于乙肝病毒作用机理相似。
治疗性乙肝疫苗：治疗性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中，通过诱导特异性的免疫应答，达到治疗或防止疾病恶化的天然、人工合成或用基因重组技术表达的产品或制品属于特异性免主动疫疗法。
在研治疗性乙肝疫苗HB-400基本信息
靶向先天免疫防御途径药物：此类药物通过激活先天免疫防御系统达到抗病毒作用。
宿主靶向途径（Host Acting Pathway）药物：诱导程序性细胞死亡（细胞凋亡）的化合物。
基因编辑：基因编辑是指对DNA核苷酸序列进行定点修饰（删除和插入等操作）的一项技术，该技术可精确剪断靶DNA片段并插入新的基因片段，既可以模拟基因的自然突变，又可以修改编辑原有基因组，真正实现“编辑基因”。
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