第一三共（Daiichi Sankyo）公司拥有独特的抗体偶联技术，该公司名为DXd ADC的抗体偶联技术，能够使用新型四肽接头，将一种新型拓扑异构酶1抑制剂与靶向特定靶点的抗体偶联在一起。这一技术还可以控制偶联在一个抗体蛋白上的细胞毒素的数目。使用该技术开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）trastuzumab deruxtecan（DS-8201）在治疗HER2阳性乳腺癌患者中表现出了卓越的疗效，得到了业界人士的广泛关注。阿斯利康也与第一三共达成69亿美元的研发协议，共同开发这一创新ADC。第一三共日前宣布，已经在日本递交了trastuzumab deruxtecan的监管申请。

今日，该公司在世界肺癌大会上公布了两款使用同一抗体偶联技术开发的ADC在治疗NSCLC患者时的临床结果。

靶向HER3的ADC：治疗TKI耐药性NSCLC患者时初步结果积极

第一三共开发的U3-1402是靶向HER3受体的ADC。HER3是人类表皮生长因子受体家族中的一员，HER3的表达与癌症转移加快和NSCLC患者生存期降低相关。HER3可能在高达75%的NSCLC患者中表达，因此它也成为治疗NSCLC的潜在靶点。目前没有任何靶向HER3的药物获批治疗NSCLC或其它癌症。

在1期临床试验中，30名携带EGFR基因突变，对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生耐药性的转移性NSCLC患者接受了不同剂量的U3-1402的治疗。这些患者中93%接受过奥希替尼（osimertinib）的治疗，50%还接受过化疗。

试验结果表明，在26名能够被评估的患者中，22名患者的肿瘤缩小，中位最佳变化为-25.7%，其中6名患者确认达到部分缓解。截至2019年5月3日，17名患者仍然在接受治疗。

新一代测序（NGS）和无细胞DNA分析表明，既往接受过EGFR TKI治疗，且接受U3-1402治疗时出现部分缓解和肿瘤缩小的患者中存在多种耐药机制。3例确认部分缓解的患者携带EGFR耐药突变T790M（奥希替尼的靶点）和C797S（与奥希替尼耐药相关）。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的医学肿瘤学家，试验研究者Helena Yu博士说：“随着更多的患者在研究中接受治疗，研究数据继续证明了U3-1402的抗癌活性，包括已确认的部分缓解。这些数据表明，使用U3-1402靶向HER3可能是一种克服多种耐药机制的有效策略。”

靶向TROP2的ADC：治疗经治NSCLC患者产生剂量依赖性抗癌活性

DS-1062是第一三共采用专有的DXd ADC技术，开发的靶向TROP2的抗体偶联药物。TROP2是一种跨膜糖蛋白，在包括NSCLC在内的多种实体肿瘤中均有高度表达。

一项开放标签的1期临床试验评估了DS-1062治疗经治NSCLC患者的安全性和耐受性。该研究表明，在46名可被评估的患者中（DS-1062使用剂量在0.27 mg/kg-10.0 mg/kg之间），12名患者达到部分缓解。7名接受8.0 mg/kg推荐剂量的患者中，5名达到了部分缓解，其它两名患者目前病情稳定。截至2019年8月20日，还有35名患者正在进行试验。此外，DS-1062的耐受性良好，最常见的不良反应包括疲劳和恶心。

该试验还采用了免疫组化（IHC）检测方法对35名患者的TROP2表达进行评估。结果表明，TROP2的表达水平与患者病情缓解之间存在相关性。在出现部分缓解的患者中，TROP2的表达呈升高趋势。

“这些研究结果支持了DS-1062作为治疗NSCLC的潜在ADC的重要性，也证实了我们DXd ADC平台的潜力和灵活性，使我们每一个ADC的研发在安全性和有效性方面可以达到最佳的平衡点，“第一三共肿瘤研究发展领域负责人Eric Slosberg博士说：“我们将继续研究潜在的有效治疗方法，并确定DS-1062可以提供有效治疗的患者群体。”

参考资料：

[1] Updated Phase 1 Data for Daiichi Sankyo’s U3-1402 in Patients with EGFR Mutated NSCLC Presented at 2019 World Conference on Lung Cancer. Retrieved September 10, 2019, from https://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/007051.html

[2] Updated Clinical Results and New Biomarker Analyses Presented for Daiichi Sankyo’s DS-1062 in Patients with Advanced NSCLC at 2019 World Conference on Lung Cancer, Retrieved September 10, 2019, from https://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/007052.html