癌症的耐药性是今天癌症治疗的一大难题。临床中经常可以遇到肿瘤组织在靶向疗法后明显变小，但不久又重新恶化。肿瘤学家一直希望能够快速对患者体内出现的癌症耐药性机制进行检测，从而可以确定其它种对肿瘤仍然有效的药物。

近日，来自于Broad研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）、麻省总医院（MGH）、IBM研究院和其他组织的一组研究人员，通过一项对42名对靶向疗法产生耐药性的肠胃道癌症患者的研究发现，当肿瘤细胞产生抗药性时，细胞同时发生多种而不是一种基因突变，产生了基因异质性的多机制耐药性。而液体活检技术可以比组织活检更好地捕获获得性耐药性的基因异质性。该试验结果近期发表在Nature Medicine上。

组织活检是当前癌症诊断的主要方法，但它们具有侵入性，并且只能观察到单个肿瘤中的一个位点。然而，肿瘤细胞，甚至是肿瘤周边细胞，在遗传上可以彼此不同。而液体活检的对象是外周血循环肿瘤DNA（ctDNA），包括一系列肿瘤DNA片段，它有四个主要来源：循环肿瘤细胞、肿瘤细胞凋亡后释放的DNA、肿瘤细胞坏死后释放的DNA、外泌体。因此，液体活检结合了来自多个肿瘤病变的信息，是一种很有前景的替代方案，但在临床上使用还不多。

研究团队对比了出现耐药性的胃肠道癌患者的液体活检和标准组织活检结果。当患者出现耐药性迹象时，研究人员使用液体和组织活检，然后进行全外显子测序。他们利用了Broad研究所开发的一套名为PhylogicNDT的计算工具来分析肿瘤DNA及其抗性突变。数据表明获得性抗性是通常以肿瘤异质性为特征，在多个病灶间具有区域和进化差异。液体和组织活检的头对头比较显示，在近80％的病例中，液体活检挖掘出与耐药性相关的临床相关遗传改变，这些改变未能被标准活检识别。此外，该研究还提出了潜在的耐药性分子机制，这可能为更个体化的新治疗方案指明道路。

▲液体（ctDNA）和组织活检发现的突变数目比较：黄色≥2的突变，蓝色2个突变，灰色无突变（图片来源：参考资料[2]）

Broad研究所癌症基因组计算分析小组主任，论文的共同通讯作者Gad Getz博士说：“值得注意的是，我们的分析发现几乎所有患者不是产生了一种，而是同时产生多种耐药机制，这种情况可能比我们之前想象的更为常见。这是一个真正的科学范式的改变，将迫使我们不仅重新思考抗癌药物的生物学，而且还将重新思考未来如何在治疗上应对它。”但作者强调，需要规模更大，更全面的试验来充分了解抗癌药物的耐药性。“为了真正确定癌症抵抗机制的全部情况，我们需要更广泛的研究，涵盖各种药物和癌症类型。”

文章的另一共同通讯作者，哈佛大学医学院、麻省总医院副教授Ryan Corcoran博士表示：“这项试验是迄今为止在研究癌症耐药性领域，最大规模的直接比较液体活检和组织活检的试验。我们的试验结果表明，液体活检可能是评估患者肿瘤在对治疗产生耐药性后如何进化的首选临床方式。”

参考资料：

[1]. Liquid biopsies reveal genetic alterations linked to cancer drug resistance. Retrieved Sep. 17, 2019, from https://www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190909143333.htm

[2]. Corcoran. et al. （2019）Liquid versus tissue biopsy for detecting acquired resistance and tumor heterogeneity in gastrointestinal cancers. Nature Medicine. https://www.nature.com/articles/s41591-019-0561-9